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Mechanism of Intracellular cAMP Sensor Epac2 Activation: cAMP-INDUCED CONFORMATIONAL CHANGES IDENTIFIED BY AMIDE HYDROGEN/DEUTERIUM EXCHANGE MASS SPECTROMETRY （DXMS）

來自美國德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫(yī)學(xué)分部及加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員在新研究中解析了一個(gè)在多種疾病例如糖尿病和癌癥的生理過程中起關(guān)鍵性作用的蛋白質(zhì)。這一研究成果將有助于推動(dòng)科學(xué)家們開發(fā)出治療這些疾病的新型藥物。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的是美國德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫(yī)學(xué)分部程曉東教授，程曉東教授現(xiàn)任中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院長江學(xué)者講座教授、美國德州大學(xué)終身正教授，博士生導(dǎo)師。

cAMP分子在包括大腦學(xué)習(xí)和記憶、心臟收縮與舒張以及胰腺胰島素分泌等多種生理過程中均起著重要的調(diào)控作用。在細(xì)胞內(nèi)cAMP主要通過結(jié)合、激活并開啟特異性的受體蛋白質(zhì)的方式啟動(dòng)下游信號(hào)途徑。

當(dāng)這一細(xì)胞信號(hào)通路出現(xiàn)異常時(shí)則會(huì)導(dǎo)致多種疾病例如糖尿病、癌癥及心力衰竭等發(fā)生。深入了解cAMP介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路對(duì)于開發(fā)出特異性靶向cAMP-Epac2信號(hào)元件的新型治療策略具有重要的意義。

在這一研究項(xiàng)目中，程曉東領(lǐng)導(dǎo)的研究小組與加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)系教授Virgil Woods Jr及同事展開合作開發(fā)和利用了一種氫/氘交換質(zhì)譜測定技術(shù)（DXMS）對(duì)cAMP信號(hào)通路進(jìn)行了研究。相對(duì)與其他的蛋白質(zhì)分析技術(shù)，DXMS尤其適用于研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)。

利用這一新型技術(shù)，研究人員詳細(xì)地解析了cAMP逐步與Epac2上的兩個(gè)已知位點(diǎn)結(jié)合產(chǎn)生相互作用，并以一種非常特異性方式改變Epac2蛋白形狀，啟動(dòng)Epac2活性的過程。研究結(jié)果表明cAMP誘導(dǎo)的Epac2激活受到cAMP第二結(jié)合域C末端鉸鏈運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。這一構(gòu)象的改變促使Epac2調(diào)控元件重新排列遠(yuǎn)離催化核心，以便于隨后的效應(yīng)器結(jié)合。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)cAMP*結(jié)合域與第二結(jié)合域的接口處于高度動(dòng)態(tài)，這一特征揭示了cAMP能夠進(jìn)入晶體結(jié)構(gòu)中被其他cAMP結(jié)合域相互阻隔的配體結(jié)合位點(diǎn)之謎。

The Orphan Nuclear Receptor TR4 Is a Vitamin A-activated Nuclear Receptor

來自文安德研究所（Van Andel，VARI）的科學(xué)家們?cè)谛卵芯恐薪馕隽艘环N孤核受體TR4的結(jié)構(gòu)和功能，研究結(jié)果揭示維生素A在機(jī)體的某些生理功能包括精子形成及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中可能發(fā)揮了比原來預(yù)想的更為直接的作用。

維生素A學(xué)名為視黃醇，是zui早被人類發(fā)生的維生素種類。盡管科學(xué)家們?cè)谶^去的研究中證實(shí)維生素A衍生物例如視黃醛和維甲酸參與了人體多種生理功能，然而一直以來對(duì)于維生素A直接參與影響核受體信號(hào)途徑的機(jī)制并不清楚。

核受體是細(xì)胞具有轉(zhuǎn)錄因子活性的蛋白分子。過去的研究證實(shí)核受體超家族的成員在細(xì)胞生長、發(fā)育、分化與新城代謝等重要生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。孤核受體是一類沒有配體或尚未發(fā)現(xiàn)配體的特殊的受體。人類有數(shù)十種孤核受體亞家族廣泛分布在機(jī)體各組織中。近年來大量的研究表明孤核受體TR4在精子發(fā)生、脂質(zhì)和脂蛋白調(diào)控以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用。